肺癌 EGFR 靶向治疗耐药性后处理，看这篇就够了

2009 年，知名的 IPASS 深入研究首次证明表皮土壤因子蛋白质因子 (EGFR) 半胱氨酸集中于酶减缓剂（TKI）用药 EGFR 变异的心肌梗塞是有效的（近似于复发，吉非替尼将令人满意或被害风险减少了 52%）。

基于 IPASS 和更进一步深入研究，各国概要将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 变异 NSCLC 病征的标准中路用药。

目在此之前中路的靶向用药有代人 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、林德曼替尼（之近现代国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是代人还是二代，之中位使用时间分之一一年后，心肌梗塞依然才会继续令人满意，称之为诱导青霉素。

EGFR TKI 依赖性有助于是什么？

EGFR 等位基因位于人类 7 号线粒体短臂上，其等位基因序列共计包括 28 个位点，, 其之中从第 18 到第 21 位点为变异高发周围，分之一 90% 的变异为 19 位点紊乱和 21 位点点变异。

EGFR TKI 通过与蛋白质内半胱氨酸集中于酶结构域上 ATP 启动子互补性混合，功能性、软性减缓与 EGFR 相关的半胱氨酸集中于酶活性及磷酸化过程，进而减缓 EGFR 下游的频谱传递，加速蛋白质衰老、GABA血管生成、减缓集中于、阻断土壤。

为什么才会青霉素？

二次变异

诱导青霉素 60% 的原因是 EGFR 等位基因暴发了二次变异——EGFR 20 号位点暴发 T790M 变异，即 790 启动子上的丝氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在暴发 T790M 变异在此之前，790 启动子的丝氨酸残基定位于半胱氨酸集中于酶的还原周围疏水的 ATP 混合柜子之中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性柜子完成功能性混合，从而阻断 ATP 的混合。

但是暴发 T790M 变异后，790 启动子上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），组合而成空间位阻，使 EGFR-TKI 难以与柜子才成功混合，从而暴发青霉素。

路中诱导

HER2 和 MET 倍增是另一举足轻重的路中诱导青霉素途径，分之一占有诱导青霉素的 20% 有数。

MET 和 HER2 等位基因倍增在从未用药的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 诱导青霉素的蛋白质之中见到有外蛋白质依赖于。

其他

目在此之前见到的还有许多其他青霉素有助于，如上皮蛋白质向间质蛋白质转化，非小蛋白质心肌梗塞向小蛋白质心肌梗塞转化，PIK3CA 等位基因变异，BRAF 等位基因变异等原因都似乎导致诱导青霉素。其暴发人口比例如图：

青霉素后怎么办？

截至目在此之前，仅有一种药品给与多个国家批准证券交易所及多家权威概要公认可用经 EGFR-TKI 用药失败后病情令人满意的 T790M 变异HIV NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的软性 EGFR 变异减缓剂，是之近现代首个获批的可用 EGFR T790M 变异HIV的暂时性晚期或集中于性非小蛋白质心肌梗塞的药品。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的深入研究，AURA 深入研究从 1 期深入研究到 3 期深入研究均表明了奥希替尼近似于复发的特别是在优势。

在 3 期深入研究之中，419 名经 EGFR-TKI 用药、携带 EGFR T790M HIV变异的 NSCLC 病征，对比奥希替尼与则有铂双药复发方案的有效性和耐用性。

结果表明，与复发相比，奥希替尼组病征（n = 279）的无令人满意生存期（Progression-free survival ，PFS）很短（10.1 vs 4.4 个月末）、合理性缓解率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之中位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也很短（9.7 vs 4.1 个月末）。

在耐用性方面，奥希替尼组最常见于的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；复发组最常见于为羞耻（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列深入研究之中给与的所有重大突破见下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 变异病征，在此之前文谈到 T790M 变异占有青霉素病征的一大半。

但青霉素也似乎依赖于其他原因，比如 MET 或者 HER2 等位基因倍增而导致的青霉素，奥希替尼效果并不好，极似乎还不如复发，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 概要敦促：中路靶向用药暴发青霉素后，可使用凝胶活检探测 T790M 变异原因。

用药处理过程推荐如下：

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写在最后

随着分子生物学深入研究新技术的增加及深入研究的深入，NSCLC 病征青霉素的分子有助于也越来越明了地被人们所了解到。

除了给与广泛公认的奥希替尼以外，尚有很多有效成分在研发或临床深入研究之中：仍然在北朝鲜证券交易所但从未给与其他国家公认的 Olmutinib；之近现代自律研发正处于 3 期深入研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效成分。

编辑： 王晶晶