肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就以致于了

2009 年，著名的 IPASS 深入研究首次证明表皮腺苷介导 (EGFR) 嘧啶腺苷诱发剂（TKI）放射治疗 EGFR 等位基因序列的肝癌是有效的（相对于放射治疗，吉非替尼将实质性或死亡几率降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续深入研究，各国最新将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 等位基因序列 NSCLC 病患者的标准三线放射治疗。

迄今为止三线的诱发剂放射治疗有新一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、德赛替尼（里国国产）和二代 EGFR TKI 劳氏替尼。

但无论是新一代还是二代，里位使用时间达一年后，肝癌仍然似乎会继续实质性，称之为都将MRSA。

EGFR TKI 作用机制是什么？

EGFR 基因序列位于人类所 7 号染色体短臂上，其基因序列序列共包计有 28 个线粒体，, 其里从第 18 到第 21 线粒体为等位基因序列高发区外，达 90% 的等位基因序列为 19 线粒体缺少和 21 线粒体点等位基因序列。

EGFR TKI 通过与线粒体内嘧啶腺苷结构域上 ATP 碱基互补性相辅相成，更进一步、软性诱发与 EGFR 具体的嘧啶腺苷活性及磷酸化过程，进而诱发 EGFR 下游的信号传导，快速线粒体凋亡、拮抗血管生成、诱发转移、阻塞生长。

为什么似乎会MRSA？

二次等位基因序列

都将MRSA 60% 的似乎是 EGFR 基因序列暴发了二次等位基因序列——EGFR 20 号线粒体暴发 T790M 等位基因序列，即 790 碱基上的苏氨酸（Threonine）被半胱氨酸 (Methionine) 转用。

在暴发 T790M 等位基因序列前所，790 碱基的苏氨酸核苷酸定位于嘧啶腺苷的中间体区外疏水的 ATP 相辅相成皮包里，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性皮包完成更进一步相辅相成，从而阻塞 ATP 的相辅相成。

但是暴发 T790M 等位基因序列后，790 碱基上引入一条较小的侧链（半胱氨酸），构成密闭位阻，使 EGFR-TKI 无法与皮包顺利相辅相成，从而暴发MRSA。

一个大诱导

HER2 和 MET 为了将是另一重要的一个大诱导MRSA捷径，达占有都将MRSA的 20% 大达。

MET 和 HER2 基因序列为了将在未放射治疗的 NSCLC 总很少听闻，但是在对 TKI 都将MRSA的线粒体里听闻到有部分线粒体存在。

其他

迄今为止听闻到的还有许多其他MRSA机制，如上皮线粒体向间质线粒体转化，非小线粒体肝癌向小线粒体肝癌转化，PIK3CA 基因序列等位基因序列，BRAF 基因序列等位基因序列等情形都似乎导致都将MRSA。其暴发比例如图：

MRSA后怎么办？

截至迄今为止，有数一种药物获得多个国家许可上市及多家权威最新公认用于经 EGFR-TKI 放射治疗失败后病情实质性的 T790M 等位基因序列阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的软性 EGFR 等位基因序列诱发剂，是里国首个获批的用于 EGFR T790M 等位基因序列阴性的渐进晚期或转移性非小线粒体肝癌的药物。

奥希替尼的尝试主要基于一项 AURA 的深入研究，AURA 深入研究从 1 期深入研究到 3 期深入研究均显示了奥希替尼相对于放射治疗的相当大竞争者。

在 3 期深入研究里，419 名经 EGFR-TKI 放射治疗、携带 EGFR T790M 阴性等位基因序列的 NSCLC 病患者，对比奥希替尼与计有铝双药放射治疗方案的有效性和耐用性。

表明，与放射治疗相比，奥希替尼三组病患者（n = 279）的无实质性生存期（Progression-free survival ，PFS）较短（10.1 vs 4.4 个年底）、客观消除数万人（Overall response rate，ORR）更高（71% vs 31%）、里位消除时长（Duration of response ，DoR）也较短（9.7 vs 4.1 个年底）。

在耐用性方面，奥希替尼三组最常听闻的病症为腹泻（29%）和皮疹（28%）；放射治疗三组最常听闻为羞耻（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列深入研究里获得的所有更进一步听闻下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 等位基因序列病患者，前所记事提到 T790M 等位基因序列占有MRSA病患者的一大半。

但MRSA也似乎存在其他似乎，比如 MET 或者 HER2 基因序列为了将而导致的MRSA，奥希替尼效果并不好，极似乎还不如放射治疗，所以不破例盲试，

NCCN 和 ESMO 最新建议：三线诱发剂放射治疗暴发MRSA后，可使用液体解剖侦测 T790M 等位基因序列情形。

放射治疗流程破例如下：

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寄给在最后

随着分子生物学深入研究技术的提高及深入研究的深入，NSCLC 病患者MRSA的分子机制也越来越细致地被人们所了解到。

除了受益广泛公认的奥希替尼值得注意，尚有很多新药在制造或临床深入研究里：从未在韩国上市但未受益其他国家公认的 Olmutinib；里国前提制造正处于 3 期深入研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

编辑： 王毛毛