Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预战略

常染色体显性多绒毛肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性肾病，发病左右为1/500~1/1000，原发性为双侧肾绒毛肿进行性扩大，引致肾特性衰退，左右半数患儿60岁同一时间转入终末期肾病。不断更新的数据分析表明，与长时间的消化系统内皮会相比，绒毛香菇内皮会的一个主要细胞会生物体化研读转变是线粒体形态和特性的异常，进而引致氟化压力（oxidative stress）高度升温，但ADPKD之中氟化催化反应恒定失衡在哮喘暴发蓬勃发展之中的主导作用及其组态仍不清楚，也缺乏针对性的疗程可行性。

2020年7月底29日，天津医科大研读陈宇鹏/张丽荣大研读教授与济南省立医院泌尿微创该之中心熊晖主任合作于Science Translational Medicine刊出篇文章“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该数据分析提出ADPKD发病的“氟化催化反应恒定失衡”研读说，并建立了靶向酪氨酸NRF2酪氨酸的抗氟化自营的干预解决可行性。

数据分析管理人员首先通过受体组研读相对长时间肠道和ADPKD肠道消化系统许多组织，相比之下，在ADPKD肠道消化系统许多组织之中，众多抗氟化酶和催化反应分子传达攀升，而这其之中多数为抗氟化转录生物体体NRF2上游的靶DNA。促使的归纳注意到，NRF2在ADPKD肠道和患儿消化系统许多组织之中传达攀升，而且，其攀升与许多组织之中氟化应激高度呈负相关，与哮喘成果面有相关。这一结果提示，NRF2酪氨酸的抗氟化自营的异常，很意味著是引致绒毛香菇内皮会氟化压力高度升温以及哮喘暴发蓬勃发展的原因。

ADPKD之中NRF2的两个降解自营KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，引致NRF2的受体稳定性降低，从而促进NRF2降解。通过多种ADPKD肠道数研读模型的特性研读数据分析，数据分析管理人员注意到，敲低Nrf2引致哮喘成果加速，而使用NRF2的拮抗剂则可以有效加速哮喘的成果。

基本上的数据分析注意到，NRF2作为转录生物体体，其发挥主导作用是通过结合在靶DNA的内含子区里，进而酪氨酸DNA的传达。数据分析管理人员结合转录组、微小组等多组研读数据分析手段，注意到NRF2在全DNA组范围主要是结合在DNA的增强子区里，而结合在内含子区里的则不足5%。本品酪氨酸NRF2传达后，NRF2动员遗传物质乙酰化酶P300，主要增加了增强子区里遗传物质的乙酰化高度，进而酪氨酸增强子，上调增强子驱动的上游靶DNA传达。促使受体DNA组和有机体试验的归纳相比之下，NRF2兼具一段无序DNA组（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外暴发热力研读（phase separation），而其热力研读特性对于动员转录共酪氨酸生物体体和酪氨酸靶DNA传达都是必须的。

综上，该数据分析阐述了ADPKD之中NRF2酪氨酸的抗氟化自营下调的组态，解析了氟化催化反应恒定失衡在长时间细胞会绒毛性产物过程之中的不可或缺主导作用及其组态，提出了靶向酪氨酸NRF2用于哮喘疗程的试验框架。托伐普坦是目同一时间诊疗疗程ADPKD的唯一本品，但该药市面上，伴有多尿，疲乏等多种副主导作用，并有潜在的消化系统致癌，因此针对ADPKD的长年疗程严重不足更安全有效的本品。该岗位之中使用的NRF2的拮抗剂SFN（sulforaphane）来自多种毛茛类植物，如西兰花、菜花等，这一数据分析提示通过更改饮食可提升消化系统特性，加速哮喘的成果，为ADPKD的疗程提供了一个全新的安全有效的长年解决可行性，兼具较好的诊疗产物商业价值。同时，有机体分子组态的阐述，也极大的充沛了课题内对于NRF2这一不可或缺的转录生物体体发挥主导作用的分子组态的认识，对于氟化应激、生物体小分子热力研读的特性和组态以及DNA传达催化反应等课题都有较好的参考商业价值。

更早出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.